日本不整脈心電学会

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J-RHYTHM Registry

（心房細動例における心原性脳梗塞予防のためのワルファリン療法の実態と至適PT-INR治療域の確立に関する多施設共同研究：UMIN000001569）

わが国では人口の高齢化と生活習慣病の増加を背景とし、心房細動の有病率が増加しています。心房細動の最も大きな問題は、血栓塞栓症の原因となることであり、とくに、心原性塞栓による脳梗塞は、他の病型の脳梗塞に比べて梗塞範囲が大きく、後遺症によるADLの低下を招きやすいことが知られています。そのため、心房細動治療において、抗血栓療法による心原性脳梗塞の予防は極めて重要と位置づけられており、これまでの臨床試験のメタ解析から、ビタミンK拮抗薬（わが国ではワルファリン）による抗凝固療法が心房細動患者における心原性脳梗塞の予防に有効であることが示されています。しかし、わが国のワルファリン使用率は、2005年から2年間登録されたJ-TRACE研究で73％であり、以前より増加したものの未だに十分とは言えません。ワルファリンの効果判定に用いられるプロトロンビン時間（PT）の国際標準比（INR）（PT-INR）は、心原性脳梗塞の発症予防には2.0～3.0の範囲にすることが海外では広く受け入れられていますが、日本人を含むアジア人ではワルファリンによる脳出血が増加するとの報告があり、わが国の「心房細動治療（薬物）ガイドライン（2008年改訂版）」では、少数の日本人高齢者二次予防例の結果から、70歳以上では1.6～2.6を推奨域としています。しかし、これまでに一次予防例を含めた日本人において、出血合併症を最小限にしつつワルファリンの血栓症予防効果を最大限に発揮させる至適PT-INR治療域は確立されていませんでした。

これらの背景から、J-RHYTHM Registryが企画され、日本心電学会が主催し、日本心臓財団の助成を受け、2009年1月から登録が開始されました。これまでに日本心電学会主催のもとに行われたJ-RHYTHM試験、J-RHYTHM Ⅱ試験とは異なり、薬剤による介入は行わず、わが国の心房細動患者におけるワルファリンによる抗凝固療法の実態を明らかにすること、および、その至適治療域を明らかすることにより患者背景に応じた標準的ワルファリン療法を確立し、現在の治療指針をより適切なものとすることを目的とした、わが国では初となる多施設、前向き、観察研究です（試験デザイン論文Atarashi et al. J Cardiol 2011 57(1): 95-99.参照）。

症例登録は、2009年7月に終了し、全国158施設から目標症例数の6,000例を上回る7,937例（69.7±9.9歳、男性68.9％、CHADS2スコア1.7±1.2）の心房細動症例が登録されました。平均PT-INRは1.9で、70歳未満、70歳以上の例ともに、PT-INR 1.6～2.6が約66%を占め、年齢にかかわらずPT-INR 1.6～2.6を目標に管理されている現状が明らかになりました（登録時データ解析論文Atarashi et al. Circ J 2011; 75(6): 1328-1333.参照）。

観察期間は、2011年7月に完了し、イベント解析は、非弁膜症性心房細動7,406例（登録時ワルファリン投与6,404例）を対象に実施されました。血栓塞栓症の2年間の発症率は、ワルファリン非投与例3.0％、投与例1.5%、大出血は、ワルファリン非投与例0.8％、投与例2.1％でした。Cox比例ハザードモデルを用いた解析から、血栓塞栓症のハザード比は、PT-INR 1.6～2.99の範囲でワルファリン非投与例に比べて有意に低値でした（主要結果論文Inoue et al. Circ J 2013; 77(9): 2264-2270.参照）。

弁膜症性心房細動410例については別途解析が実施され、非弁膜症性心房細動と同様に、PT-INR 1.6～2.6の範囲で血栓塞栓症と大出血のイベントが低率でした（サブ解析論文6 Kodani et al. Circ J 2015; 79(2): 432-438.参照）。

そのほか、現在までに多数のサブ解析が論文化され、わが国の心房細動治療における重要なエビデンスとなっています（サブ解析論文参照）。

試験デザイン

Atarashi H, Inoue H, Okumura K, Yamashita T, Origasa H, J-RHYTHM Registry Investigators. Investigation of optimal anticoagulation strategy for stroke prevention in Japanese patients with atrial fibrillation –The J-RHYTHM Registry study design. J Cardiol 2011 57(1): 95-99. Epub 2010 Oct 8. (Erratum in: J Cardiol 2011 57(3): 362.)

登録時データ解析

Atarashi H, Inoue H, Okumura K, Yamashita T, Kumagai N, Origasa H; J-RHYTHM Registry Investigators. Present status of anticoagulation treatment in Japanese patients with atrial fibrillation –A report from the J-RHYTHM Registry– Circ J 2011; 75(6): 1328-1333. Epub 2011 Apr 5.

主要結果

Inoue H, Okumura K, Atarashi H, Yamashita T, Origasa H, Kumagai N, Sakurai M, Kawamura Y, Kubota I, Matsumoto K, Kaneko Y, Ogawa S, Aizawa Y, Chinushi M, Kodama I, Watanabe E, Koretsune Y, Okuyama Y, Shimizu A, Igawa O, Bando S, Fukatani M, Saikawa T, Chishaki A; J-RHYTHM Registry Investigators. Target international normalized ratio values for preventing thromboembolic and hemorrhagic events in Japanese patients with non-valvular atrialfibrillation –Results of the J-RHYTHM Registry–Circ J 2013; 77(9): 2264-2270. Epub 2013 May 25.

サブ解析

  1. J-RHYTHM Registry Investigators. Determinants of warfarin use and international normalized ratio levels in atrial fibrillation patients in Japan –Subanalysis of the J-RHYTHM Registry–Circ J 75(10): 2357-2362, 2011
  2. Inoue H, Atarashi H, Okumura K, Yamashita T, Origasa H, Kumagai N, Sakurai M, Kawamura Y, Kubota I, Matsumoto K, Kaneko Y, Ogawa S, Aizawa Y, Chinushi M, Kodama I, Watanabe E, Koretsune Y, Okuyama Y, Shimizu A, Igawa O, Bando S, Fukatani M, Saikawa T, Chishaki A; J-RHYTHM Registry Investigators. Impact of gender on the prognosis of patients with nonvalvular atrial fibrillation. Am J Cardiol 2014 Mar 15; 113(6):957-962. Epub 2013 Dec 25.
  3. Okumura K, Inoue H, Atarashi H, Yamashita T, Tomita H, Origasa H; J-RHYTHM Registry Investigators. Validation of CHA2DS2-VASc and HAS-BLED scores in Japanese patients with nonvalvular atrial fibrillation –An analysis of the J-RHYTHM Registry–Circ J 2014; 78(7): 1593-1599. Epub 2014 Apr 22.
  4. Inoue H, Atarashi H, Okumura K, Yamashita T, Kumagai N, Origasa H; J-RHYTHM Registry Investigators. Thromboembolic events in paroxysmal vs. permanent non-valvular atrial fibrillation –Subanalysis of the J-RHYTHM Registry–Circ J 2014; 78(10): 2388-2393. Epub 2014 Aug 6.
  5. Yamashita T, Inoue H, Okumura K, Atarashi H, Origasa H; J-RHYTHM Registry Investigators. Warfarin anticoagulation intensity in Japanese nonvalvular atrial fibrillation patients: A J-RHYTHM Registry analysis. J Cardiol 2015 65(3): 175-177. Epub 2014 Aug 30.
  6. Kodani E, Atarashi H, Inoue H, Okumura K, Yamashita T; J-RHYTHM Registry Investigators. Target intensity of anticoagulation with warfarin in Japanese patients with valvular atrial fibrillation –Subanalysis of the J-RHYTHM Registry–Circ J 2015; 79(2): 325-330. Epub 2014 Dec 10.
  7. Suzuki S, Yamashita T, Okumura K, Atarashi H, Akao M, Ogawa H, Inoue H. Incidence of ischemic stroke in Japanese patients with atrial fibrillation not receiving anticoagulation therapy–Pooled analysis of the Shinken Database, J-RHYTHM Registry, and Fushimi AF Registry–Circ J 2015; 79(2): 432-438. Epub 2014 Dec 11.
  8. Chishaki A, Kumagai N, Takahashi N, Saikawa T, Inoue H, Okumura K, Atarashi H, Yamashita T, Origasa H, Sakurai M, Kawamura Y, Kubota I, Matsumoto K, Kaneko Y, Ogawa S, Aizawa Y, Chinushi M, Kodama I, Watanabe E, Koretsune Y, Okuyama Y, Shimizu A, Igawa O, Bando S, Fukatani M; J-RHYTHM Registry Investigators. Non-valvular atrial fibrillation patients with low CHADS2 scores benefit from warfarin therapy according to propensity score matching subanalysis using the J-RHYTHM Registry. Thromb Res 2015; 136(2): 267-273. Epub 2015 Jun 21
  9. [Letter to the Editor] Ogawa H, Akao M, Suzuki S, Yamashita T, Okumura K, Atarashi H, Inoue H. Antiplatelet therapy in Japanese patients with atrial fibrillation without oral anticoagulants: Pooled analysis of Shinken Database, J-RHYTHM registry and Fushimi AF registry. Int J Cardiol 2015; 190: 344-346. Epub 2015 Apr 23.
  10. Tomita H, Okumura K, Inoue H, Atarashi H, Yamashita T, Origasa H, Tsushima E. Validation of risk scoring system excluding female sex from CHA2DS2-VASc in Japanese patients with non-valvular atrial fibrillation–Subanalysis of the J-RHYTHM Registry–Circ J 2015; 79(8): 1719-1726. Epub 2015May 13.
  11. [Letter to the Editor] Tomita H, Okumura K, Inoue H, Atarashi H, Yamashita T, Origasa H; J-RHYTHM Registry Investigators. Assessment of risk factors for bleeding in Japanese patients with non-valvular atrial fibrillation receiving warfarin treatment: A subanalysis of the J-RHYTHM Registry. Int J Cardiol 2015; 201: 308-310. Epub 2015 Aug 5.
  12. Kodani E, Atarashi H, Inoue H, Okumura K, Yamashita T, Origasa H; J-RHYTHM Registry Investigators. Use of warfarin in elderly patients with non-valvular atrial fibrillation –Subanalysis of the J-RHYTHM Registry–Circ J 2015; 79(11): 2345-2352.Epub 2015 Sep 1.
  13. Kodani E, Atarashi H, Inoue H, Okumura K, Yamashita T, Origasa H; J-RHYTHM Registry Investigators. Secondary prevention of stroke with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation: Subanalysis of the J-RHYTHM Registry. J Stroke Cerebrovasc Dis 2016; 25(3): 585-599.Epub 2016 Jan5.
  14. Watanabe E, Yamamoto M, Kodama I, Inoue H, Atarashi H, Okumura K, Yamashita T, Lip GY, Kodani E, Okuyama Y, Chishaki A, Kiyono K, Origasa H. Net clinical benefit of adding aspirin to warfarin in patients with atrial fibrillation: Insights from the J-RHYTHM Registry. Int J Cardiol 2016; 212, 311-317. Epub 2016 Apr 9.
  15. Inoue H, Kodani E, Atarashi H, Okumura K, Yamashita T, Origasa H. Impact of body mass index on the prognosis of Japanese patients with non-valvular atrial fibrillation. Am J Cardiol 2016, 118(2), 215-221. Epub 2016 May 5.
  16. Inoue H, Atarashi H, Kodani E, Okumura K, Yamashita T, Origasa H, Sakurai M, Kawamura Y, Kubota I, Matsumoto K. Kaneko Y, Ogawa S, Aizawa Y, Chinushi, M, Kodama I, Watanabe E, Koretsune Y, Okuyama Yuji, Shimizu A, Igawa O, Bando S, Fukatani M, Saikawa T, Chishaki, A. Regional differences in frequencies of warfarin therapy and thromboembolism in Japanese patients with non-valvular atrial fibrillation -Analysis of the J-RHYTHM registry-Circ J 2016; 80(7): 1548-1555. Epub 2016 June 1.
  17. Kodani E, Atarashi H, Inoue H, Okumura K, Yamashita T, Otsuka T, Tomita H, Origasa H. Impact of blood pressure control on thromboembolism and major hemorrhage in patients with non-valvular atrial fibrillation: A subanalysis of the J-RHYTHM Registry. J Am Heart Assoc.5, e004075, 2016, doi: 10.1161/JAHA.116.004075. Epub 2016 Sept 12.
  18. Kumagai N, Nusser JA, Inoue H, Okumura K, Yamashita T, Kubo T, Kitaoka H, Origasa H, Atarashi H. Effect of addition of a statin to warfarin on thromboembolic events in Japanese patients with nonvalvular atrial fibrillation and diabetes mellitus. Am J Cardiol. 2017; 120(2): 230-235. Epub 2017 Apr 27.
  19. Kodani E, Atarashi H, Inoue H, Okumura K, Yamashita T, Origasa H. Impact of creatinine clearance on outcomes in patients with non-valvular atrial fibrillation: a subanalysis of the J-RHYTHM Registry. Eur Heart J Qual Care Clin Outcomes, 4(1), 59-68, 2018. Epub 2017 Sept 27.
  20. Inoue H, Kodani E, Atarashi H, Okumura K, Yamashita T, Origasa H. Renal dysfunction affects anticoagulation control with warfarin and outcomes in Japanese elderly patients with non-valvular atrial fibrillation. Circ J 82(9), 2277-2283, 2018. Epub 2018 July 6.
  21. Inoue H, Kodani E, Atarashi H, Okumura K, Yamashita T, Okuyama Y, Origasa H. Time in therapeutic range and disease outcomes in elderly Japanese patients with non-valvular atrial fibrillation. Circ J 82(10), 2510-2517, 2018. Epub 2018 August 28.

和文

  1. 小谷英太郎、奥村　謙、井上　博、山下武志、新　博次、折笠秀樹．我が国で用いられているプロトロンビン時間国際標準比（INR）測定用試薬の国際感度指数（ISI）値とその問題点－J-RHYTHM Registryからの検討－心電図 2011; 31(3): 225-233.
  2. 小谷英太郎、新　博次、奥村　謙、井上　博、山下武志．心房細動に対するワルファリン療法における日本人の至適INR －J-RHYTHM Registryからの報告－心電図 2013; 33(1): 25-31.
  3. 小谷英太郎、新　博次、奥村　謙、井上　博、山下武志．心房細動症例の抗凝固療法におけるブコローム併用の現状とワルファリン投与量－J-RHYTHM Registryからの報告－心電図 2013; 33(3): 195-208.
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